В центре сюжета — медицинская бригада, чья задача — разгадать загадку болезни пациента и предотвратить трагический исход. Руководит группой доктор Грегори Хаус, вынужденный передвигаться с тростью. Причиной тому стал поздно выявленный инфаркт мышцы в его ноге. Как специалист, Хаус демонстрирует блестящий, почти гениальный ум, однако в общении с теми, кого лечит, он часто проявляет раздражительность и цинизм. По возможности он старается избегать личных контактов с пациентами.
Постоянная физическая боль, с которой он живёт, отражается и на его характере — резком, язвительном, а трость в руке лишь усиливает это впечатление. Со стороны его методы могут казаться бесчувственными, даже жестокими. Но именно его нестандартное мышление, редкая наблюдательность и почти интуитивное понимание болезни заставляют коллег признавать его профессионализм.
Будучи специалистом по инфекционным заболеваниям, он находит особое удовлетворение в том, чтобы распутывать самые сложные клинические случаи, как головоломки. Его идеальный рабочий день — это решение медицинской задачи прямо в кабинете, без необходимости лишних визитов в палаты.